“祸”起不良反应：管控的变迁 大浪淘沙

“祸”起不良反应

中药注射剂曾繁荣一时。以此次受限的柴胡注射液为例,其在建国之初就成为第一个工业化生产的中药注射剂,对感冒、疟疾引发的高热有较好的退烧作用,多用于基层医院的医生处方中,促使儿童退烧。

此后,中药注射剂进入高速发展期,至上世纪80年代,全国中药注射剂高达1400种左右。

2006年上半年,全国鱼腥草注射液不良反应报告大幅增多,国家药监局便紧急印发了《关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告》,决定暂停使用和审批鱼腥草类的7个注射剂,同年,莲必治注射液因会引起急性肾功能衰竭被责令标识限用人群,在去年出台的新版医保目录进一步限制其仅能在二级及以上医疗机构使用。至此,我国中药注射剂的品种才逐渐减少,生产逐渐规范。

这也成为了中药注射剂发展的分水岭,此后中药注射剂不良反应时有发生。

2007年,同样因为在临床应用中出现严重不良反应,鱼金注射液和复方蒲公英注射液就被责令修改说明书,注明本品对儿童及孕妇应禁用;2012年,全年国家药品不良反应监测数据库中有关红花注射液的病例报告共计3306例,因此原国家食药监总局要求,红花注射液修改说明书,安全警示孕妇及儿童禁用,在新的医保目录中,红花注射液也被限制仅在二级及以上医疗机构使用;2015年,因严重不良反应,原国家食药监总局先后紧急叫停鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液、新鱼腥草素钠注射液、注射用新鱼腥草素钠等中药注射剂品种。

据不完全统计,2005年以来,至少有45种中药注射剂临床使用受限,或被责令修改说明书标注慎用、禁用人群。而截至目前,我国现有中药注射剂品种130余个,涉及产品批文近千条。在这130多个品种中,有10个品种的说明书标注为抗肿瘤剂,但中医辩证理论中从来没有抗肿瘤的说法。

“在2007年以前,由于国家大环境的影响,药品审批这一块儿比较松,没有现在要求严格,企业拿药品批文很容易,因此在此之前批准的品种可能有很大一部分研究做得不够充分,时间越早的品种越有可能存在这个问题。”湖北某上市药企研究院研究员梁欢告诉21世纪经济报道记者,这两年要求企业做仿制药、固体口服制剂和注射剂的一致性评价,也是在为历史遗留问题买单。

国家食药监总局药品评价中心毕凤兰也曾公开指出,“中药注射剂大约80%是在国家实施新药审批办法前开发的品种,当时研发水平和科技条件有限,生产工艺和质量研究不太完善,某些品种临床试验数据支撑力远远不够。”

管控的变迁

2017年2月,《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2017年版)》修订公布,受限使用的中药注射液品种从2009年的6种增加到26种:除了参麦注射液、丹参注射液、莲必治注射液、清开灵注射液、鱼腥草注射液和注射用丹参多酚酸盐,包括喜炎平注射液、红花注射液等也在受限之内。

记者注意到,随着国家医保局挂牌组建,上述国家医保目录“模版”将持续动态调整,对上述26中药注射剂“大品种”将作出严格的限制使用及医保报销规定。这也就意味着对中药注射剂的限制将从依靠行政命令限(停)用转变为通过“医保限制支付”或“零支付”手段。

在地方政府执行医保控费相关规定时,中药注射剂也成了重灾区。

2017年3月,福建省医保支付标准出台,明确对以中药注射剂为代表的辅助用药,最高支付70%,最低为0;在安徽省公布的临床用药重点监控目录中,至少20种中药注射剂支付比例减少至50%。落脚到主要品种上,丹红注射液高达55次选入地方公立医院医保控费重点监控目录。

此种背景下,多家以中药注射剂为主营产品的上市药企的业绩均出现不同程度下滑。华润三九的主营产品为参附注射液、华蟾素系列产品、红花注射液、参麦注射液、生脉注射液等,在其近日发布的投资者关系活动记录表中显示,中药注射剂占总体营收比例已下降至8%;另一家上市公司丽珠集团的主打产品参芪扶正注射液在部分医院也面临同样的困境,该品种出现了收入24.7%的下降。

对此,马常青坦言,“这种动态的平衡是基于监管部门既要促进中药行业发展,又要设置门槛提高产品质量的需求,在加强监管同时也需要平衡好这个度,所以会去推行再评价制度,提高准入门槛。”

大浪淘沙

2017年10月8日,中央办公厅与国务院办公厅联合发布鼓励药械创新“36条”——《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,明确提出:力争用5-10年时间,完成注射剂上市后再评价。

事实上,中药注射剂的再评价工作相较于化药来得更为复杂,中药作用病理的基础是基于多种成分协同组合,这对提纯的技术也提出了更高的要求。梁欢告诉21世纪经济报道记者,“中药因为成分复杂,很难像化药那种单一成分研究那么透彻,注射剂又是直接进入人体血液的高风险剂型,要求会更严格,所以此轮对安全性和有效性的研究之于中药注射剂会来得更猛烈些。”